Mary is een eenzaam achtjarig meisje uit de suburbs van Melbourne, Australië. Om uit haar isolement te geraken, besluit ze een brief te schrijven naar een lukraak uit het telefoonboek geplukt adres. De brief belandt bij Max, een zwaarlijvige man die lijdt aan het aspergersyndroom en midden in de chaos van New York woont. Het is het begin van een bizarre, maar warme vriendschap die meer dan twintig jaar zal duren.
Net als Wallace en Gromit zijn Mary en Max geanimeerde figuren van klei, maar toch is Mary & Max allesbehalve een kinderfilm. Verwaarlozing, alcoholisme, depressies en andere psychische aandoeningen passeren de revue. Laat je daar echter niet door afschrikken! Dankzij de nodige dosis empathie en zwarte humor is Mary & Max een film van een zelden geziene schoonheid.